《最后生还者2》一共包含了五个难度等级，分别为休闲，简单，普通，困难和幸存者，并且玩家可以具体定义难度细节，比如受到的伤害，敌人和队友的AI难度等，需要说明的是难度选择不影响奖杯获取。
| 设置 | 选项 | 描述 |
| 难度 | 休闲，简单，普通，困难，幸存者, 自定义 | 调整游戏整体难度 |
| 玩家 | 休闲，简单，普通，困难，幸存者 | 以下选项可调节： 玩家受到的伤害值 战斗中自动存档的频繁度 |
| 敌人 | 休闲，简单，普通，困难，幸存者 | 以下选项可调节： 敌人射击的频率和准确率 敌人推进和侧翼围攻的积极性 敌人的近战连击组合 危险敌人的移动速度 针对特定的遭遇战进行调整 |
| 队友 | 休闲，简单，普通，困难，幸存者 | 以下选项可调节： 队友战斗的积极性 队友击杀敌人的频率 |
| 潜行 | 休闲，简单，普通，困难，幸存者 | 以下选项可调节： 敌人视觉，听觉，味觉的感知程度 在敌人呼叫其它同伙前的间隔期 在潜行下抓捕敌人的条件 |
| 资源 | 休闲，简单，普通，困难，幸存者 | 以下选项可调节： 地图上可拾取物品的数量 敌人掉落近战物品的耐久 制造物品的产量 |
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